偏头痛是一种常见的慢性发作性脑功能障碍性疾病，表现为剧烈的疼痛，并伴有畏光、畏声、恶心或呕吐等症状。长期反复的偏头痛发作导致广泛的健康损失、生活质量下降和生产力的损耗。根据Steiner等人发表于Nature Reviews Neurology期刊的研究成果，全球约10.4亿人患有偏头痛，现已成为全球公共卫生的主要问题。

　　随着神经影像技术的发展，偏头痛的发病机制逐渐从外周血管学说转向中枢机制为主的神经机制学说，迄今已有大量基于神经成像的研究报告了偏头痛患者的脑白质微结构异常，Pashina等人于Lancet期刊发表的文章论述了这一现象，表明脑白质微结构可能是理解偏头痛发病机制的重要切入点。然而，这些研究是建立在观测数据上的相关分析，无法揭示因果关系，即哪些脑白质微结构的改变是偏头痛的病因，而哪些又是偏头痛引发的结果。

　　为解决这一问题，中国科学院心理健康重点实验室涂毅恒研究组利用孟德尔随机化技术（图1）揭示了偏头痛与脑白质微结构之间的因果关系。相关成果已在线发表于The Journal of Headache and Pain，题为Causal relationships between migraine and microstructural white matter: a Mendelian randomization study。

　　孟德尔随机化技术可以利用遗传数据检验暴露与结局变量间的因果关系，避免了相关分析中常见的混淆变量干扰与反向因果问题。该研究纳入了偏头痛的全基因组关联统计数据（N = 599,356）以及360个脑白质微结构成像表型的全基因组关联统计数据（N = 31,356）。纳入的成像表型由磁共振弥散加权成像测量（dMRI），共包含了60条白质纤维束的6种度量指标，反映了脑白质微结构的不同特性。基于所纳入的遗传数据，该研究执行了遗传关联分析与双向孟德尔随机化分析。前向孟德尔随机化分析以成像表型为暴露，以偏头痛为结局变量，探究了脑白质微结构的改变如何增加偏头痛风险。后向孟德尔随机化分析以偏头痛为暴露，以成像表型为结局变量，探究了偏头痛对脑白质微结构的影响。

　　图1.偏头痛与脑白质微结构因果关系推断的分析流程

　　研究结果发现，76个脑白质微结构成像表型与偏头痛存在遗传关联，其中4个成像表型与偏头痛存在因果关系（图2）。前向孟德尔随机化分析的结果证明，左侧额枕下束（inferior fronto-occipital fasciculus）的扩散张量模式（MO）每增加一个标准差，偏头痛的风险将提高76%。右侧的后丘脑辐射（posterior thalamic radiation）的神经突起方向分散程度（OD）每增加一个标准差，偏头痛的风险将提高29%。额枕下束连接了枕叶与其他皮层区域，后丘脑辐射则连接了枕叶与丘脑核团，这表明枕叶可能是引起偏头痛的关键区域。后向孟德尔随机化分析的结果证明，患有偏头痛会使左侧小脑上脚（superior cerebellar peduncle）的OD降低0.09个标准差，同时也会使右侧钩束（uncinate fasciculus）的MO降低0.14个标准差。小脑上脚与感觉运动功能有关，而钩束则在情绪调节中发挥重要作用，这些区域的损伤可能涉及了偏头痛患者伴发的感觉功能扰乱与情绪失调。

　　图2.孟德尔随机化分析结果

　　研究证实了脑白质微结构与偏头痛的因果关系，为偏头痛的预防与治疗提供了潜在靶点。在方法上，该研究证明了将神经成像与遗传技术联系起来的潜力。未来，涂毅恒研究组将进一步探究脑白质微结构与偏头痛症状的关系。

　　研究工作得到了国家自然科学基金、中国科学院心理研究所科学基金、中国科协青年托举工程的资助。论文第一作者为心理所博士生赵磊，通讯作者为涂毅恒研究员。

　　论文信息：

　　Zhao L, Zhao W, International Headache Genetics Consortium (IHGC), Cao J, Tu Y (2023) Causal relationships between migraine and microstructural white matter: a Mendelian randomization study. J Headache Pain 24:10.https://doi.org/10.1186/s10194-023-01550-z