心理所合作研究发现孤独症相关Shank3突变犬触觉加工异常的神经机制和干预方法

孤独症谱系障碍(Autism spectrum disorder, ASD)是一种广泛的、高度遗传且异质性的神经发育疾病，其核心症状为社交障碍和重复刻板行为，而异常的感觉反应也被认为是ASD核心诊断标准之一。ASD患者通常表现出躯体感觉加工异常，包括对触觉刺激的敏感性变化。前期研究表明，发育早期的触觉功能紊乱与ASD核心表型中的社交互动缺陷密切相关，凸显了触觉在ASD中的重要作用。然而，ASD患者触觉反应异常的神经机制仍不清楚。SHANK3是编码突触后脚手架蛋白的基因，是ASD患者中常见的致病突变基因之一。家犬在漫长的历史中与人类共同进化，是研究人类精神障碍疾病的有效动物模型。

为了探讨这一问题，中国科学院心理研究所胡理研究组和中国科学院遗传与发育生物学研究所张永清研究组开展了一项合作研究，以家犬作为动物模型探究了Shank3突变导致躯体感觉异常的神经机制及其干预方法。研究结果表明，与野生型犬相比，Shank3突变犬对触觉刺激的敏感性下降，躯体感觉皮层的触觉诱发响应和触觉适应性均减弱。此外，Shank3突变犬的静息态大脑神经振荡活动也减弱。这些结果揭示了ASD患者躯体感觉异常的潜在神经机制。

此外，已有研究表明γ氨基丁酸A型受体（GABA_AR）拮抗剂—戊四氮（PTZ）可以提高静息态大脑神经振荡活动。因此，本研究尝试将PTZ作为一种潜在的药物干预手段，试图改善Shank3突变犬的触觉异常和社交表型。结果表明，小剂量的PTZ不仅可以改善Shank3突变犬的触觉反应和大脑神经振荡活动的异常，还可以改善其社交行为，即增加了人犬社交互动的时长。

总体来说，该研究证明了Shank3基因在躯体感觉加工中的重要作用以及Shank3基因突变导致家犬的触觉反应减弱，并发现GABA_AR拮抗剂可以挽救由Shank3突变导致的触觉和社交异常表型。研究结果为理解ASD中触觉加工和社交互动之间的关系提供了新证据，并为部分ASD患者的治疗提供了潜在的干预手段。

该研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、北京市自然科学基金和春城计划项目的资助。

相关成果已在线发表于Science Bulletin。中国科学院遗传与发育生物学研究所博士生史奇为该文章第一作者，中国科学院遗传与发育生物学研究所张永清研究员和中国科学院心理研究所胡理研究员为共同通讯作者。英国林肯大学的郭昆教授和美国耶鲁大学的姜永辉教授也对该研究做出了重要贡献。

论文信息：

Shi, Q., Wu, L., Ren, B.L., Guo, K., Jiang, Y.H., Zhang, Y.Q.* & Hu, L.* (2024). Impaired Tactile Processing in Autism-Associated Shank3 Mutant Dogs: Neural Mechanism and Intervention. Science Bulletin. (https://doi.org/10.1016/j.scib.2024.09.011)