空间导航(Spatial navigation)作为一种基本认知能力，对动物和人类的生存繁衍都至关重要。定位资源的位置、规划觅食的路线等等都需要基本的空间信息加工能力^[1]。空间导航行为异常是阿尔茨海默症早期主要行为症状，参与空间导航的核心脑区（如内嗅皮层）在疾病早期会出现异常活动。因此，空间导航神经机制的研究可以加深对阿兹海默症致病机理的理解，增强人们对疾病的早期诊断和干预能力^[2]。  

　　国内外研究者针对“空间导航的神经表征”这个核心科学问题，在不同的神经活动尺度开展了大量研究，取得了丰硕的研究成果。在微观尺度（microscopic scale）上，研究者以大鼠为模型，借助体多通道电生理技术发现多种表征空间信息的神经元，包括位置细胞、网格细胞、边界细胞、头朝向细胞以及目标矢量细胞等^[1]。在宏观尺度（macroscopic scale）上，研究者以人类被试为主，借助功能磁共振成像技术（fMRI）和脑磁图（MEG），揭示了参与空间导航加工的核心脑区，包括海马、内嗅皮层和内侧前额叶皮层。 

　　然而，在宏观尺度和微观尺度中间还存在着一条鸿沟：介观尺度（mesoscopic scale）的大量神经元形成的集群以及它们构成的神经网络如何加工空间信息，研究者仍然知之甚少。2018年10月，中国科学院心理研究所王亮研究组与德国波鸿鲁尔大学Nikolai Axmacher教授团队借助颅内脑电（Intracranial EEG）技术，揭示了空间导航任务中，内嗅皮层神经元集群的神经振荡活动展现出类似网格细胞的特性^[3]。同时，美国哥伦比亚大学Joshua Jacobs教授团队在PNAS的论文也发现了类似的结果^[4]。  

　　近日，王亮研究组与Nikolai Axmacher教授团队、Joshua Jacobs教授团队共同在Cell旗下的认知神经科学权威杂志《Trends in Cognitive Sciences》在线发表了题为“Mesoscopic Neural Representations in Spatial Navigation”的综述文章。文章系统性地梳理了近年来，空间导航领域介观尺度神经表征的研究进展，提出了多种理论建构下不同尺度下神经表征之间的联系（图 1），并讨论了介观尺度表征在神经退行性疾病的诊断和治疗上的临床应用。 

　　图 1 空间导航的微观，介观和宏观表征 

　　微观尺度：大脑海马和内嗅皮层中发现的网格细胞、边界细胞和位置细胞。 

　　宏观尺度：内嗅皮层和海马区的核磁信号表征网格、边界和位置信息。 

　　介观尺度：内嗅皮层和海马区的theta神经振荡表征网格、边界以及位置信息。 

　　文章首先指出目前空间导航研究领域，大部分工作都集中在微观尺度的神经元表征和宏观尺度的脑区表征。二者之间存在着大量空白亟待填补，其中最重要的就是介观尺度的神经振荡表征。文章详细回顾了近几年来在介观尺度取得的研究进展，包括神经振荡对运动状态、速度、时间和距离的表征，还包括神经振荡对位置、环境边界和网格的表征。 

　　接着，文章探讨了不同尺度表征之间的关系。一方面详细介绍了单细胞活动、局部场电位和核磁信号之间的关系；另一方面，提出了介观尺度和宏观尺度空间表征信号之所以涌现的机制理论。一种理论认为，解剖上靠近的神经元编码相邻的空间位置，这种独特的空间分布模式可能体现在神经元集群的活动之中，表现为神经振荡的增强或者减弱。另一种理论认为，在空间上某些特定方向上，神经元激活的强度和数量高于其他方向，这也能导致神经振荡的增强或者减弱。虽然有这样那样的不同，但这两种理论均认为神经振荡是单细胞活动与大规模网络活动之间重要联结。 

　　最后，文章讨论了不同尺度，特别是介观尺度的空间表征对于行为实验和临床治疗的意义。目前为止，阿尔茨海默症还无法医治，寻找疾病的早期标记物，提早预防和干预迫在眉睫。与导航相关的神经振荡表征指标将为阿尔茨海默症的诊断提供新的思路。文章指出，未来研究需要确认疾病对单细胞和神经振荡的影响是共同的，还是相互独立的，这对药物治疗至关重要。 

　　该研究受中国科学院战略性先导科技专项（B类）(XDB32010300)、国家自然科学基金委优秀青年基金（81422024）、北京市科委脑认知与脑医学专项（Z171100000117014）和中国科学院交叉创新团队项目（JCTD-2018-07）等资助。论文于5月23日在线发表于Cell旗下的《Trends in Cognitive Sciences》杂志（影响因子15.6，五年影响因子22.8）。 

　　论文信息： 

　　Lukas Kunz et al. Mesoscopic Neural Representations in Spatial Navigation, Trends in Cognitive Sciences (2019). DOI: 10.1016/j.tics.2019.04.011 

　　相关阅读： 

　　科学家借助颅内脑电技术揭示人类低频θ振荡携带网格细胞信息http://www.cas.cn/syky/201810/t20181019_4666770.shtml 

　　参考文献： 

　　1.Moser, E.I. et al. (2017) Spatial representation in the hippocampal formation: a history. Nature Neuroscience 20, 1448–1464 

　　2.Coughlan, G. et al. (2018) Spatial navigation deficits — overlooked cognitive marker for preclinical Alzheimer disease? Nature Review Neurology 14, 496–506 

　　3.Chen, D. et al. (2018) Hexadirectional modulation of theta power in human entorhinal cortex during spatial navigation. Current Biology 28,3310–3315？  

　　4.Maidenbaum, S. et al. (2018) Grid-like hexadirectional modulation of human entorhinal theta oscillations. Proceedings of the National Academy of Sciences 115, 10798–10803