心理所合作研究揭示伏隔核小胶质细胞差异性调控创伤后PTSD与抑郁样行为的空间突触修剪机制

创伤后应激障碍（PTSD）与抑郁障碍是创伤后最常见且高度共病的精神障碍，超过50%的PTSD患者伴有抑郁障碍。与单一疾病相比，PTSD与抑郁共病患者往往病程更加迁延，治疗反应和预后更差，并表现出更严重的功能损害以及更高的慢性疾病和自杀风险。因此，阐明PTSD与抑郁共病的神经生物学机制，已成为创伤相关精神障碍领域亟待解决的重要科学问题。

伏隔核（nucleus accumbens，NAC）是参与情绪和动机调节的重要脑区，其内部不同亚区具有不同的结构、连接和功能。小胶质细胞作为脑内主要的免疫细胞，能够通过识别、吞噬和修剪突触参与神经环路重塑。那么，创伤应激如何在空间维度上影响伏隔核不同亚区小胶质细胞与神经元的功能活动？这种空间异质性又如何参与PTSD与抑郁共病相关行为的发生？

为弄清这一关键科学问题，中国科学院心理研究所王玮文研究组联合南京医科大学附属苏州市立医院徐兴顺团队，利用改良版单一延长应激联合足底电击（Single prolonged stress combined with foot shock，SPS&S）建立创伤后PTSD与抑郁共病动物模型，并结合行为学、局部药理干预、免疫荧光、三维重构及转录组分析，揭示了伏隔核小胶质细胞差异性突触修剪与创伤相关不同行为之间的联系（图1）。

图1. 伏隔核小胶质细胞空间差异性突触修剪参与创伤相关行为调节的机制示意图

研究首先发现，SPS&S可诱导大鼠出现恐惧泛化增强、恐惧记忆消退障碍、糖水偏好降低以及悬尾及强迫游泳不动时间的增加，同时伴有焦虑样行为，而总体运动距离未见明显变化(图2)。分子生物学检测发现，应激后伏隔核内小胶质细胞骨架蛋白（Ionized calcium-binding adaptor molecule 1, Iba1)、吞噬态小胶质细胞标记物（Cluster of differentiation 68, CD68）及促炎因子的mRNA表达升高；进一步结合免疫荧光染色与显微成像分析发现，小胶质细胞密度和形态学改变主要集中于伏隔核核心区前部（anterior-medial NAc core, amNACc）和外侧壳区（lateral NAc shell, LNACsh），提示其反应具有空间特异性（图3）。

图2. SPS&S应激同时诱导模型大鼠的PTSD样、抑郁样和焦虑样行为

图3. 伏隔核小胶质细胞激活具有明显的亚区特异性

为了判断不同亚区小胶质细胞与行为表型的关系，研究者采用氯膦酸脂质体（Clodronate liposomes, CDSlip）对局部小胶质细胞进行暂时性清除。结果显示，干预伏隔核核心区前部改善恐惧泛化和恐惧记忆消退障碍，对抑郁样行为无显著影响；而干预外侧壳区则改善抑郁样和焦虑样行为，对PTSD样行为无显著影响。上述结果支持，区域性小胶质细胞参与不同维度的创伤相关行为调节（图4）。

图4. 伏隔核核心区前部和外侧壳区小胶质细胞局部干预分别改善PTSD样与抑郁样行为

在神经元层面，两个亚区呈现方向相反的变化：应激后，伏隔核核心区前部神经元活动增强，树突复杂性和未成熟树突棘密度增加；外侧壳区神经元活动下降，树突复杂性和成熟树突棘密度减少。病毒示踪未发现两者之间存在明显的直接神经纤维投射，提示其功能差异可能与各自局部微环境及环路调节有关。这些相反的神经元变化是否与局部亚区小胶质细胞介导的突触修剪有关？研究者通过小胶质细胞骨架蛋白Iba1与兴奋性（Vesicular glutamate transporters 1, VGluT1）、抑制性突触（Vesicular GABA transporter, VGAT）标记物共染及三维重构发现，两个亚区的显著差异主要集中于VGAT阳性的抑制性突触成分，表现为伏隔核核心区前部激活的小胶质细胞吞噬VGAT阳性成分增加，外侧壳区则减少；而两亚区对于VGluT1阳性兴奋性突触成分的吞噬未见显著变化。前者可能因过度修剪而削弱局部抑制性输入，使恐惧行为下的神经元更易激活；后者则可能使抑制性连接相对保留，与抑郁样行为下的神经元活动下降相呼应（图5）。

图5. 伏隔核核心区前部和外侧壳区小胶质细胞对抑制性突触的吞噬呈相反变化

为寻找上述差异的分子线索，研究者进一步开展亚区转录组分析。结果显示，伏隔核核心区前部Mertk、Serinc2等吞噬相关分子表达升高，外侧壳区Cx3cr1表达下降。结合突触吞噬结果，研究提示，两处小胶质细胞可能分别呈现MERTK相关的吞噬增强状态和CX3CR1相关的突触识别受限状态。

研究还发现，米诺环素干预能够改善应激诱导的PTSD样和抑郁样行为，并使两个亚区异常的小胶质细胞相关标志物及突触修剪相关分子表达向正常水平恢复（图6）。这进一步支持了小胶质细胞功能调节在创伤相关行为干预中的潜在价值。

图6. 米诺环素干预改善PTSD样和抑郁样行为并逆转伏隔核核心区前部和外侧壳区中小胶质细胞介导的突触修剪相关分子的表达

综上，该研究揭示了伏隔核小胶质细胞对创伤应激的空间差异性，并提出不同亚区通过差异性修剪抑制性突触，参与局部神经网络重塑和不同行为表型调节的机制框架。该研究为理解PTSD与抑郁共病提供了新的神经免疫学线索，也提示针对特定脑区、小胶质细胞功能状态及突触修剪过程的调控可能具有干预价值。

该研究获得国家自然科学基金（82071517、U21A20364）的支持。

研究成果已在线发表于Brain, Behavior, and Immunity。心理所博士研究生赵明月（已毕业）为论文第一作者，心理所王玮文研究员与南京医科大学附属苏州市立医院徐兴顺教授为共同通讯作者。心理所研究生胡欣宇、戴佳婕（已毕业）、叶海谋（已毕业）、卓利楠、和张伟（已毕业）为论文共同作者。

论文信息：Zhao, M., Tian, W., Hu, X., Dai, J., Ye, H., Zhuo, L., Zhang, W., Xu, H., Wang, J., Xu, X., & Wang, W. (2026). Spatial synaptic pruning mechanism of NAC microglia in differential regulation of PTSD- and depression-like behaviors. Brain, Behavior, and Immunity, 139, 106985. DOI：https://doi.org/10.1016/j.bbi.2026.106985