心理所发起的DIRECT联盟致力于找寻抑郁症精确诊断和精准治疗的脑影像学生物标志

　　抑郁症的全称是重性抑郁障碍（major depressive disorder, MDD），主要症状包括情绪低落、兴趣减退和愉悦感缺失等，根据2010年的调查数据(1)，目前已经是世界第二大健康负担。目前抑郁症诊疗的一大挑战是缺乏客观标志物，诊断主要依靠临床医生问诊，治疗则依赖试错法，使得诊疗效果不能令人满意。以磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）为代表的脑成像特别是静息态脑功能成像（resting state functional MRI, R-fMRI）长久以来被研究者们认为是找到抑郁症客观标志物的重要技术路径。尽管领域内已经进行了大量研究，仍然未能找到可以向临床转化的影像标志物。进展不佳的一个原因是普遍流行的小样本研究的检验力不足，难以发现抑郁症效应量较小的脑功能异常。另一原因则是不同研究组采用的不同数据处理方式造成的结果不一致。

　　为了应对这两大挑战，DIRECT联盟于2017年发起了第一个研究计划： 抑郁症静息态功能磁共振成像多中心数据荟萃分析（REST-meta-MDD）计划。该项目纳入了国内17个抑郁症科研团队的1300名抑郁症患者和1128名健康对照的脑影像数据，保证了研究的统计检验力。另外，该项目的所有参与单位统一使用DIRECT联盟发起人之一严超赣开发的标准化预处理流水线软件DPARSF，随后共享汇聚经过预处理后的结果文件，这样不仅提升了数据处理方法的一致性，还保护了被试的隐私。自2020年1月1日开始，这些数据已经向全球研究者开放（http://rfmri.org/REST-meta-MDD）。迄今已有包括Stanford University和University of North Carolina在内的200多家研究单位申请并获批使用，其中Stanford University的研究已发表在NeuroImage: Clinical期刊上。

　　DIRECT联盟一直鼓励各个参与单位对数据进行独立的分析，各个参与单位都可向联盟提交数据分析计划，联盟委员会将对这些申请进行审核，对于重复的申请进行协调，并提出改进意见。此外，联盟方法学工作组还定期组织脑影像数据处理培训，提升各个参与单位的数据处理能力，并在各个单位遇到数据处理问题时提供技术支持。以下将对DIRECT联盟的REST-meta-MDD计划目前已取得的成果进行简要回顾。

　　1. 抑郁症的功能连接异常

　　基于REST-meta-MDD项目的第一项研究着眼于一个相对直接的问题：抑郁症默认网络内部功能连接强度相对于健康对照有什么变化？尽管前人文献提出抑郁症默认网络内部的功能连接可能存在相对健康对照的异常上升，并且这种异常上升可能是反刍思维（rumination）的脑网络机制。但是文献中还是存在不少相互抵触的结果。因此，REST-meta-MDD项目希望基于大数据回答这一问题：抑郁症默认网络内部功能连接的异常具体是怎样的？结果有些出乎意料：抑郁症患者默认网络内部的功能连接相对健康对照实际上是显著下降了。进一步的分析表明，这种下降效应主要是由复发患者贡献的，并且可能反映了抗抑郁药物的作用。另一个需要考虑的因素是人种差异。前人文献中报告的抑郁症默认网络功能连接上升主要来自高加索人种，而REST-meta-MDD项目的被试则全部来自中国，这也凸显了跨文化汇聚被试，考察人种差异在抑郁症脑影像机制中的重要性。

　　2. 抑郁症患者脑网络的拓扑属性异常

　　图论（graph theory）是研究脑网络等复杂系统的良好框架。一个著名的发现是，人脑系统具有“小世界”（small world）属性，即同时在全局和局部具有高效率。DIRECT联盟中来自浙江大学附属第一医院和中国科学院心理研究所的研究者们对REST-meta-MDD项目数据的图论属性进行了深入分析。结果表明，抑郁症患者脑网络的全局效率（global efficiency）和局部效率（local efficiency）均异常降低。并且这种降低也主要是由复发患者贡献的，可能与他们长期服用抗抑郁药物有关。

　　3. 抑郁症患者脑网络动态性特征的异常

　　脑活动并不是在一个时间段内保持一致的，而是随着时间进展发生着变化。因此，DIRECT联盟也利用大数据对这一问题进行了探究。结果表明，抑郁症患者相对于健康对照脑活动的动态性异常上升，并且这种上升还与患者的抑郁水平存在相关。这些结果提示抑郁症患者的脑活动可能难以维持一种稳定的状态，一些异常的脑功能连接可能会干扰那些正常的脑活动交互。

　　4. 抑郁症的异常功能偏侧化

　　偏侧化是指大脑两个半球在进行活动时承担不同的功能并表现出不同的活动模式。DIRECT联盟的研究者使用2个不同的指标——非对称系数（parameter of asymmetry, PAS）和镜像同伦功能连接（voxel-mirrored homotopic connectivity, VMHC）对抑郁症患者的脑功能偏侧化异常进行了探究。结果表明抑郁症患者在广大的脑区都表现为PAS上升和VMHC下降，提示他们的大脑功能偏侧化下降，这可能影响了抑郁症患者的大脑正常地进行心理活动。

　　5. 抑郁症亚组

　　抑郁症的一个重要特点是患者之间的差异很大。将抑郁症分成不同的亚组，对不同亚组给予不同类型的治疗可能有助于改善疗效。DIRECT联盟的研究者们在分析中使用多元聚类算法将抑郁症患者分成了2个亚组，一个亚组的默认网络内部功能连接较高，另一个较低。此外，DIRECT联盟还对具有特定特征的抑郁症病人的脑网络特征进行了分析，发现具有胃肠症状的抑郁症患者的脑结构（灰质体积和密度）相对于不存在此类症状的患者存在显著的不同。

　　在REST-meta-MDD项目取得了阶段性进展以后，DIRECT联盟发起了第二轮数据共享工作，针对REST-meta-MDD项目的一系列局限，第二轮工作将从以下几个方面着手：

　　1. 探究不同人种抑郁症脑机制的差异。DIRECT联盟将与国际多中心抑郁症大数据研究联盟ENIGMA-MDD合作，汇聚来自中国和高加索人群的被试，直接比较中国抑郁症患者与高加索人种抑郁症患者脑机制方面的异同点。

　　2. 进行皮层水平的数据处理。REST-meta-MDD项目汇聚的数据是基于DPARSF和spm的volume空间数据。近年来脑影像数据方法学领域的研究者们指出基于皮层水平的数据处理可以极大提升脑影像结果的准确度。但是在多中心数据汇聚工作中进行皮层水平数据处理的一大挑战是缺乏方便高效的数据处理工具包。DIRECT联盟方法学团队基于近年来国际脑影像数据处理方面的进展开发了DPABISurf工具包，显著降低了皮层水平数据处理的学习难度，下一阶段DIRECT联盟将汇聚基于皮层水平处理的高精度脑影像数据，提升结果的准确度。

　　3.探索除抑郁症以外其它精神疾病的脑机制。长久以来临床上的一大挑战是如何高效准确地在不同精神疾病（抑郁症、双相障碍、精神分裂症等）之间进行鉴别诊断，这是由于我们对于这些疾病的致病机制的理解尚不充分导致的。下一阶段DIRECT联盟还将共享其它种类的精神疾病（双相障碍和精神分裂症）的脑影像数据。

　　4. REST-meta-MDD项目的一个重要发现是抑郁症患者的脑功能连接和拓扑属性特征可能与抗抑郁药物的影响有关。在前期的一个较为初步的纵向研究中，DIRECT联盟研究者们也确实发现经过8周的抗抑郁药物治疗以后，抑郁症患者全脑的功能连接相较于治疗前显著下降。未来DIRECT联盟将采用更为精准的研究设计，系统探究抗抑郁药物对患者脑功能网络的影响。

　　5. 到目前为止DIRECT联盟主要聚焦脑灰质，特别是其功能活动。近年来脑影像的发展，特别是弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）技术的发展让对脑白质的探究成为了可能。未来DIRECT联盟将开发简便易行的脑白质数据处理工具包，并汇聚相关的数据。

　　6. 脑功能成像导航经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）是脑影像研究向临床转化的可能路径之一。其解决的主要问题是如何进行精准TMS刺激，即找到个体化精准靶点。经过DIRECT联盟研究组的前期探索，目前已经初步明确了抑郁症的一个重要心理现象——反刍思维的脑网络机制。接下来DIRECT联盟希望开发个体化靶点搜寻算法，并使用严格随机双盲临床试验验证该算法以及干预方案的临床有效性。

　　DIRECT联盟未来将通过各合作单位和研究者的精诚合作，希望找到抑郁症精确诊断的脑影像学生物标志，改进抑郁症脑影像引导的精准治疗，为抑郁症患者带来福音！

　　随着数据驱动的科研范式的形成，研究所越来越重视心理学研究中的科学数据工作，正在积极建设中国科学院心理研究所科学数据中心。DIRECT联盟公开共享的REST-meta-MDD计划数据可在共建的心理科学数据银行申请下载使用（http://doi.org/10.57760/sciencedb.o00115.00013）。

　　更多细节请参阅原文：https://academic.oup.com/psyrad/article/2/1/32/6604754?searchresult=1

　　参考文献：

　　1.A. J. Ferrari et al., Burden of Depressive Disorders by Country, Sex, Age, and Year: Findings from the Global Burden of Disease Study 2010. PLOS Medicine 10, e1001547 (2013).