心理所研究发现区域性脑表观遗传修饰改变可以调控静息态功能活动变化

　　早期负性经历会导致大脑结构和功能的改变甚至产生持续终身的影响，与后期多种心理行为问题风险密切相关。静息状态功能磁共振技术(rs-fMRI)常用于检测脑功能的长期改变。静息状态血氧水平依赖性（BOLD）信号反映了神经细胞在较低频率（0.01-0.1Hz）功能活动的同步性变化，但是这种同步变化的神经生物学基础并不清楚。

　　表观遗传改变是介导早期环境因素长期影响的重要分子机制。多种基因和信号通路的表观修饰改变被发现参与了早期应激诱导的行为改变。例如，研究团队前期的研究发现早期应激导致成年小鼠内侧前额叶皮质（mPFC）依赖的认知功能损害，后者与该脑区表观遗传介导的BDNF-TrkB信号通路降低有关（Xu, et al., 2018）。有趣的是，表观遗传学修饰如DNA甲基化或组蛋白修饰存在细胞间的同步性变化，这一现象在神经系统中尤为明显。压力下大脑区域性表观遗传修饰的激活或抑制可以导致数千个基因的趋同转录变化，但其在脑区和网络层面的整体功能意义有待阐明。

　　基于此，为探究早期应激诱导的特定脑区表观遗传学修饰的整体变化是否是rs-fMRI变化的分子机制之一，中国科学院心理研究所王玮文研究组和严超赣研究组开展了一项合作研究。研究基于前期建立的拟人类儿童青少期同伴霸凌动物模型—社会挫败应激，结合分子生物学和静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）技术，调查了早期应激对小鼠成年后情绪行为、mPFC脑区表观修饰改变和静息态功能活动的关系。

　　研究发现，与对照组相比，有早期负性社会经历的成年小鼠表现出一般性焦虑水平和社会回避行为的显著增加（图1）；种子点和数据驱动的静息态功能活动分析均显示应激组动物mPFC区域出现以ALFF降低为代表的内在活动性降低；同时分子检测发现mPFC，而非岛叶的区域特异性组蛋白H3K9二甲基化(H3K9m2)修饰水平（一种基因活动的表观修饰负调节因子）显著升高。这些提示脑区整体性的组蛋白修饰改变与静息态功能活动间可能存在关联（图2）。

图1.青少期社会挫败应激导致一般性焦虑水平升高和社会回避行为增加

图2.应激后mPFC脑区ALFF降低而H3K9me2升高

　　研究进一步通过药物干预实验对脑区的组蛋白甲基化和静息态功能活动间的直接关系进行了验证。采用特异性H3K9m2抑制剂UNC0642，发现不论是在健康对照小鼠（图3）还是应激后的小鼠（图4）中，降低mPFC区域的H3K9me2水平，都同步伴随mPFC静息态功能活动ALFF水平的升高。并且药物干预在逆转应激诱导的上述表观和脑静息态功能变化的同时，其焦虑水平也得到了恢复。这些证实了该脑区H3K9me2表达水平与静息态ALFF活动之间存在一致性的负向同步变化。

图3.特异性H3K9m2抑制剂UNC0642降低健康小鼠mPFC的H3K9me2水平并导致该脑区ALFF水平的升高

图4.特异性H3K9m2抑制剂UNC0642逆转了应激诱导的成年小鼠mPFC区域的ALFF降低和H3K9me2升高，并改善了其焦虑水平

　　综上所述，该研究证实了早期应激诱导的特定脑区表观遗传修饰改变可以调控其静息态功能活动水平，为理解区域性脑表观遗传学变化的整体功能意义提供了新的视角，也为静息态功能磁成像结果提供了可能的分子解释。

　　该研究得到了国家自然科学基金项目（Grant No. 82071517, U21A20364, 31771217 & 31900731），国家重点研发计划（Grant No. 2017YFE0126500）和中国科学院心理研究所科学基金（No. E2CX4115CX）的支持。

　　论文第一作者为心理所副研究员王杰思，严超赣和王玮文担任共同通讯作者。论文已在线发表于Research。

　　论文信息：

　　Wang, J., Zhang, W., Xu, H., Dai, J., Ellenbroek, B., Wang, L., ... Yan, C.*& Wang, W.* The changes of histone methylation induced by adolescent social stress regulate the resting-state activity in mPFC. Research.https://doi.org/10.34133/research.0264

　　相关论文：

　　Xu, H.#, Wang, J.#, Zhang, K., Zhao, M., Ellenbroek, B., Shao, F., & Wang, W.* (2018). Effects of adolescent social stress and antidepressant treatment on cognitive inflexibility and Bdnf epigenetic modifications in the mPFC of adult mice. Psychoneuroendocrinology, 88, 92-101.