心理所研究发现内侧前额-嗅周皮层神经环路介导早期阿尔茨海默病模型大鼠时间顺序记忆衰退的神经生理机制
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是一种以认知功能障碍为主要临床症状的神经退行性疾病之一。AD起病隐匿，病程呈慢性进行性加重，一旦发生，常不可逆转，目前尚无有效治疗方法。因此，开发能够反映疾病发展进程的预测性认知和生物标志物，对于疾病早期/临床前阶段的识别和干预具有十分重要的意义。
时序记忆(Temporal order memory, TOM)功能是个体整合不同时间点发生的事件及其相对顺序的能力，是情境记忆功能的核心特征之一。以人类为对象的研究发现，TOM对于区分早期AD和正常衰老以及其他痴呆患者具有高的预测能力，可能是其早期行为损伤的一个重要标志。然而，目前缺乏基于AD模型动物的平行研究，对疾病早期TOM功能异常发展的神经生物学机制也知之甚少。
为探讨上述问题，中国科学院心理研究所王玮文研究组采用一种新型AppNL-G-F敲入(APP-KI)大鼠模型(Pang, et al., 2022)，结合时序记忆任务(Object temporal order memory task, OTOMT)和在体多通道电生理技术，首次纵向观察AD大鼠时序记忆缺陷的发展过程（T1：2.5-3月龄，T2：4-4.5月龄，T3：5.5-6月龄）以及内侧前额皮层(Medial prefrontal cortex, mPFC)和嗅周皮层(Perirhinal cortex, PRH)环路介导AD早期时序记忆损伤发展变化的神经生理机制，为预测AD 记忆障碍发展进程提供有转化潜力的早期生物学标记物。
研究结果发现，与对照组相比，APP-KI大鼠在T3时间点表现出明显的TOM功能损害，而在T1或T2时间点这种缺陷并不明显，尽管呈现发展性衰退的趋势（图1）。
图1. APP-KI与WT大鼠年龄相关的时序记忆功能比较
同时对TOM过程中mPFC和PRH脑区间的功能连接性进行比较发现，在不同时间点上，APP-KI大鼠在探索两类物体时的相干差值皆显著低于对照组。回归分析进一步揭示了不同时间点的相干差值与行为表现之间存在显著的正向关系，并且相干差值可以有效预测大鼠未来的TOM表现。这些发现强调了mPFC-PRH协调活动在成功记忆物体时间顺序中的关键作用（图2）。
图2. mPFC-PRH功能连接的早期改变可以预测大鼠未来的时序记忆表现
通过格兰杰因果关系分析对大脑区域间相互作用的信息传递模式进行剖析发现，随着疾病的进展，APP-KI大鼠mPFC到PRH在theta频段的信息流逐渐减少。与这一发现一致，束路追踪结果发现，APP-KI大鼠由mPFC到PRH的纤维投射明显减少。这些结果表明，从mPFC到PRH的信息传递逐渐减弱是APP-KI大鼠这两个区域之间功能连接异常的一个重要潜在因素（图3）。
图3. APP-KI大鼠mPFC向PRH的信息传递随年龄增长逐渐下降
对mPFC和PRH在不同频段下的协同关系的探讨发现，对照组大鼠在探索物体时mPFC theta频段与PRH gamma频段存在明显的相位振幅耦合，而APP-KI大鼠耦合失调（图4）。结果表明，APP-KI大鼠在疾病早期阶段就表现出神经网络区域间交流异常，其特征是mPFC对PRH的调制减弱。
图4 APP-KI大鼠mPFC和PRH相位振幅耦合在早期阶段存在异常
该研究利用一种AD大鼠模型，首次成功建立了类似于在人类患者中观察到的早期时序记忆功能异常，并且发现mPFC-PRH环路结构和功能连接异常在介导记忆缺陷发展中起到关键作用。这些发现具有良好的临床转化价值，为早期识别和干预AD相关认知衰退提供了潜在的生物学标记。
该研究得到了国家重点研发计划[Grant No. 2017YFE0126500]、国家自然科学基金项目[Grant: 82071517, U21A20364, 31771217]和中国科学院心理研究所科学基金(No. E2CX4115CX)等项目的支持。
文章已在线发表于Neurobiology of Disease。心理所博士研究生卓利楠为第一作者，心理所王玮文研究员和首都师范大学于萍副教授为共同通讯作者。清华大学药学院鲁白教授课题组已毕业博士生逄克亮（现工作单位为上海复旦大学附属中山医院）为本研究提供AD大鼠和参与分子检测工作。
论文信息：
Zhuo, L., Pang, K., Dai, J., Wu, B., Wang, J., Xu, H., Yang, S., Liu, Z., Niu, R., Yu, P., & Wang, W. (2024). The neurophysiological mechanisms of medial prefrontal-perirhinal cortex circuit mediating temporal order memory decline in early stage of AD rats. Neurobiology of disease, 199, 106584. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2024.106584
相关论文：
Pang K, Jiang R, Zhang W, Yang Z, Li LL, Shimozawa M, et al. An App knock-in rat model for Alzheimer's disease exhibiting Aβ and tau pathologies, neuronal death and cognitive impairments. Cell Res. 2022;32:157-75. https://doi.org/10.1038/s41422-021-00582-x
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